摘要 目的 为了改善T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)和淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)患者的预后，儿童肿瘤组III期临床试验AALL1231探索了蛋白酶体抑制剂硼替佐米的应用，该试验同时尝试减少预防性颅脑放疗(CRT)在新诊断T-ALL中的应用。 患者和方法 T-ALL/T-LL儿童和青年患者在诱导和延迟强化期间被随机分配到改良的增强型Berlin-Frankfurt-M ünster化疗方案联合或不联合硼替佐米治疗组。前期AALL0434试验对骨架化疗增强型Berlin-Frankfurt-M ünster方案进行了多次修改，包括使用地塞米松代替强的松，并添加两剂额外剂量的培门冬酶以减少CRT在大多数患者中的使用。 结果 自2014年至2017年间，AALL1231研究共纳入合格及可评估的824名患者。A组(无硼替佐米)和B组(硼替佐米)的4年无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)分别为80.1%±2.3% vs 83.8%±2.1%(EFS,P=.131)和85.7%±2.0% vs 88.3%±1.8%(OS,P=.085)。硼替佐米联合组改善了T-LL患者的EFS和OS:4年EFS(76.5%±5.1% vs 86.4%±4.0%;P=.041);4年OS(78.3%±4.9% vs 89.5%±3.6%;P=.009)。硼替佐米联合组毒性反应未见增加。在AALL0434研究中，90.8%的T-ALL患者接受了CRT。在AALL1231研究中，9.5%的患者计划接受CRT。AALL0434研究中接受CRT治疗的患者和AALL1231研究中未接受CRT治疗的患者的比较性评估显示，两组的EFS (p=.412)和OS (p=.600)没有统计学差异。 结论 在AALL1231试验中硼替佐米的应用可显著改善T-LL患者的EFS和OS。全身强化治疗使90%以上的T-ALL患者免除CRT而复发率没有增加。 引言 历史上，急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)和T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)患儿的总生存期(OS)低于B-ALL和B-LL;然而，在当代的治疗背景下，两者的生存率相近1-4。不幸的是，复发的T-ALL/T-LL生存结局仍然令人沮丧(5年总生存期<35%)5-7。因此，儿童肿瘤小组(COG)试验的重点是通过细化风险分层、引入新药物和增强化疗强度来预防新诊断患者复发。 COG AALL0434研究报道了在T-ALL和T-LL儿童和年轻成人患者中，capizz型剂量递增的甲氨蝶呤联合培门冬酶 (C-MTX)在增强型Berlin-Frankfurt-Münster(aBFM)骨架化疗方案中优于大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)。并且增加6个周期5天疗程的奈拉滨可以提高无病生存(DFS)8-11 。虽然DFS和OS均很好，但复发仍是治疗失败的主要原因，并且很少患者能挽救成功。此外，AALL0434研究中>90%T-ALL患者接受了颅脑放疗(CRT)，存在明显的远期并发症。 背景 关键目的 硼替佐米被证明对复发性t细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)和T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)患者有效，基于此，一项针对新诊断的T-ALL/T-LL儿童和年轻成人患者的随机III期临床试验AALL1231就此开展。头颅放射治疗(CRT)具有明显的远期并发症和死亡率，目前是许多合作组治疗大多数T-ALL患儿的标准治疗。 知识概括 蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合改良的增强型Berlin-Frankfurt-M ünster方案改善了儿童和青年成人TLL患者的无事件生存期和总生存期。超过90%的T-ALL患儿在全身强化化疗后可以安全有效地免除CRT。 相关评述 硼替佐米在新诊断的儿童和年轻T-LL患者中是安全有效的。在现代化疗方案下，超过80%的儿童和年轻T-ALL患者，无需CRT即可治愈。 COG AALL1231研究(ClinicalTrials.gov标识:NCT02112916)是一项III期后续试验，主要目的是比较T-ALL/T-LL患儿和年轻成人在诱导和延迟强化(DI)期间随机分配到改良的aBFM骨架化疗联合或不联合蛋白酶体抑制剂硼替佐米的无事件生存期(EFS)。硼替佐米的使用是基于可靠的生物学原理，强有力的临床前数据，以及在COG组T-ALL/T-LL复发患者中开展的AALL07P1试验获得的令人鼓舞的安全性和有效性。AALL1231研究的次要目标是确定在85%-90%的标准风险(SR)或中风险(IR) T-ALL患者中，预防性CRT是否可以安全有效地免除（风险组定义在补充数据中，仅在线提供)。由于历史数据显示预后不良，极高危(VHR)的难治性T-ALL/T-LL患者通常接受额外的强化化疗。我们在此报告了硼替佐米随机化的结果和强化治疗后的结果，治疗使大约90%的患者可以免除CRT。 患者和方法 资格和试验审查 年龄介于1-30岁的新诊断T-ALL或T-LL患者符合入组条件。CNS状态根据开始全身化疗前或CNS白血病的临床症状出现之前获得的脑脊液来确定。AALL1231研究是在美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）建立的硼替佐米研究新药（IND）申请（NSC#68129；IND#58443）下进行的。AALL1231研究获得了癌症治疗和评估项目、儿科中心机构审查委员会（IRB）和参与中心IRBs的批准。在进入研究前获得患方书面知情同意和许可（如适用）。 治疗 患者在入组时按1:1的比例随机分配，在开始治疗前在诱导期和延迟强化期（DI）（鞘内治疗或有限时间的皮质类固醇治疗除外）选择，接受/不接受硼替佐米治疗。按照1.3 mg/m2/剂量/次，给予四剂硼替佐米。诱导期间，分别在第1、4、8、11天给予硼替佐米。DI期间，硼替佐米在第1、4、15和18天给予。T-ALL和T-LL患者根据疾病特点和治疗反应分为SR、IR和VHR。微小残留病灶(MRD)和早期T细胞前体(ETP)状态在华盛顿大学(BLW) 实验室参考已发表的方法通过流式细胞仪进行集中评估，详细的分析将另做报告。我们对AALL0434 研究中aBFM骨架化疗做了一些改变，以增强CNS定向全身治疗和限制CRT应用。AALL0434研究在诱导和维持期间使用强的松。基于UKALL2003和AIEOP-BFM-ALL 2000研究中下降的复发率，AALL1231研究在这些阶段使用地塞米松。因为天冬酰胺酶强化治疗能改善T-ALL的生存结局，因此患者接受了两剂额外的培门冬酶治疗 (在诱导期和延迟强化期的（DI）的第18天)。AALL1231研究中标危（SR） T-ALL/T-LL患者接受单独的过渡性维持(IM)期的C-MTX，随后接受DI和维持期治疗。由于担心在没有CRT的情况下可能增加CNS复发，IR患者接受了IM#1加HDMTX, DI，IM#2加C-MTX和维持治疗。 诱导失败的极高危（VHR） T-ALL患者(第29天M3骨髓[≥25%母细胞])或巩固结束时(EOC;大约3个月的治疗)持续MRD ≥ 0.1%的患者在巩固后接受3次以BFM为基础的强化阻断治疗。在阻断之后，能检测到MRD的患者被认为是治疗失败的，从既定治疗中移除。MRD检测不出的患者继续治疗，在DI期进行C-MTX IM和维持治疗。T-LL患者在影像学第29天病情稳定时被认为是VHR，并在强化治疗结束时接受了与VHR T-ALL相同的化疗并重新进行影像学检查。经证实持续存在残留T-LL的患者从既定治疗中移除，其余患者继续化疗。仅在VHR T-ALL(预防性CRT;12Gy)和CNS3 T-ALL/TLL (18Gy)患者维持期给予CRT治疗。诱导结束时持续性睾丸白血病(EOI)患者在巩固期接受睾丸放射治疗(24Gy)。补充数据提供了治疗细节。 所有组和危险组的治疗时间相同。女性T-ALL/T-LL患者和男性T-LL患者从IM#1 (SR/IR)或强化组-1 (VHR)开始治疗2年;男性T-ALL患者治疗时间延长1年。 结果及统计分析 使用不良事件通用术语标准第5版对治疗相关不良反应进行分级。EFS是主要终点，定义为从研究入组到发生首次事件的时间：诱导或缓解期死亡、难治性疾病(强化阻断后持续疾病；上述定义)，复发，第二次恶性肿瘤，或无事件者的最后一次联系日期。OS定义为从研究入组到死亡或末次随访日期。AALL1231研究计划招募1200名符合条件的、可评估的随机分配的患者，可提供90.5%的检验效力以检测4年EFS的改善，从85%到90%，α=0.05(单侧;风险比[HR] ＝ 0.6483)。由于主要目的是确定添加硼替佐米是否改善结果，因此随机±硼替佐米比较效力计算是基于单侧对数检验。除非特别说明，否则生存率比较采用单侧对数检验。在整个随机队列中，有效/无效的中期分析分别在预期事件(共217个事件)的20%、40%、60%、80%和100%时进行。AALL1231研究不包括奈拉滨（nelarabine）。2017年12月，当AALL0434研究确定nelarabine可以改善T-ALL DFS时，暂停招募。在数据安全监测委员会确定添加nelarabine和单独使用硼替佐米的影响在统计上是不可行的之后，AALL1231研究于2019年5月永久关闭。 比例的比较采用卡方检验或Fisher’s精确检验。生存率用Kaplan-Meier法和Peto等人的标准误差进行估计。生存率用率±SEs表示。多因素分析采用Cox回归分析包括治疗组和危险组。根据方案，对总体结果进行亚组分析，包括种族、民族和性别。使用CI函数计算累积发病率(CI)率评估风险，并使用k -样本检验进行组间比较。A P＜0.05比较被认为具有统计学意义。使用SAS 版本-9.4 (SAS 研究所, 卡里数控)进行统计分析。图表使用R版本2.13.1.30生成。本报告包括截至2021年9月30日的数据。 按时既定目标中预定义的，将接受AALL1231治疗的患者与接受AALL0434治疗的患者进行比较，以评估在大多数T-ALL患者中免除CRT的影响;对AALL0434接受CRT和AALL1231未接受CRT的类似患者进行亚群分析。由AALL0434 T-ALL患者组成的这一组是那些没有接受nelarabine的患者，并且不是低风险患者(LR;数据补充)，CNS3，第29天M3，或EOC MRD ≥0.1%。AALL1231中T-ALL患者如果没有接受硼替佐米治疗，且属于IR(不包括CNS3)或SR(不包括那些满足AALL0434 LR 定义) ，则纳入分析。对两项研究的不同组进行了类似的亚组分析(AALL0434:±nelarabine，HDMTX v C-MTX；AALL1231: ±硼替佐米)。回顾性收集因医生或患者/家庭原因而取消方案治疗的患者的数据，以确定取消方案治疗，替换方案的原因以及对结果的影响。 详细的资格标准和治疗反应、复发和从方案治疗中移除的标准包括在临床试验方案文件中(仅在线)。 结果 受试者 从2014年9月至2017年12月，COG AALL1231研究共纳入了847名患者。其中，824例符合条件并可进行评估(数据补充); T-ALL:n ＝615; T-LL:n＝209 (表1) 416例随机分为A组(无硼替佐米)和408例为B组(硼替佐米;配图Fig1) 除A组男性比例稍高外，两组患者的特征相似(表1)。总体而言，35.6%的患者为SR, 53.8%的患者为IR, 4.1%的患者为VHR, T-ALL和T-LL之间的分布相似。54名患者(6.6%)无法进行风险分层(数据补充)。 反应和生存 总体反应和生存率 总体4年EFS和OS分别为81.9%±1.5%和87.0%±1.3%(Fig 2A)，T-ALL和T-LL相似(Figs2B和2C)。在种族、民族或性别上两组没有统计学差异(数据补充)。无硼替佐米组(A组)与硼替ß佐米组(B组)的4年EFS率分别为80.1% 6±2.3%和83.8% ± 2.1%；HR＝0.833；p＝.131，(Fig 3A)。数据补充提供了事件的详细分解。A组和B组的4年OS率分别为85.7% ±2.0%和88.3% ±1.8%，HR= 0.772;p=.085，(Fig 3B)。95%的危险分层患者为SR或IR，且与A组相比，B组患者EFS明显提高（表2)。VHR患者的生存期较差，但A组较好(表2)。数据补充中提供了危险组的OS数据。 T-ALL反应和生存率 在EOI(第29天)，94.3%(563/597)的T-ALL患者达到完全缓解(M1)；两组之间的比率相似(数据补充)。采用阈值为0.01%的EOI MRD和阈值为0.1%的EOC MRD进行T-ALL风险分层。有EOI MRD 的T-ALL患者，A组和B组分别有38.8%(115/296)和34.9% (104/298)存在MRD ≥0.01% (p=0.318；数据补充)。EOC MRD仅用于EOI MRD≥0.01%的患者。A组和B组只有12和13例患者EOC MRD ≥0.1% (P=0.931；数据补充)。与AALL0434研究相比，改良诱导方案可改善EOI MRD<0.1% (AALL1231A 组:69.6%;B组: 72.2%；AALL0434: 64.6%;P =0.02；数据补充)。EOC MRD仅在AALL0434研究患者的一个子集中检测，而未与AALL1231研究进行比较。无硼替佐米或硼替佐米治疗T-ALL的EFS和OS相似(图3C和3D)。 T-LL反应和生存 除2名患者外，其余(196/198；99%）T-LL患者在EOI时达到CR/PR。硼替佐米治疗T-LL患者的4年EFS (86.4% ± 4.0% v 76.5% ±5.1%；HR=0.563;p= .041)和OS (89.5% ±3.6% v 78.3% ±4.9%;HR=0.421;P=.009;图3E和3F)得到显著改善。 不良事件 总体而言，分级≥3毒副反应在两组之间相似(A组:76.5%，B组:80.0%；P=0 .234)。发生20例感染相关死亡(诱导期死亡5例，巩固期死亡4例，DI期死亡8例，维持期死亡3例)，每组各10例。11例死于侵袭性真菌病(9例:A组)。硼替佐米可导致周围神经病变和罕见短期严重的肺毒性。 周围神经病变的总发生率与预期一致，两组间相似(数据补充)。诱导期和DI期出现4+级肺毒性的患者分别为11例(A组)和15例(B组；P=.393)。 与AALL0434研究相比，包括免除预防性CRT尽管AALL1231研究的EOI MRD反应优于AALL0434研究，但两项研究的4年EFS相似(AALL1231: 81.9% ± 1.5%；AAll0434: 84.4%± 0.9%;P = .131;图4A)， AALL1231研究的4年OS (87.0% 6±1.3%)低于AALL0434研究 (90.0% ± 0.7%;P = .006;图4 B)。比较两项研究的事件数，较差的OS主要是由于毒性死亡的增加，在T-ALL和T-LL中以及AALL1231 VHR危险组的不良结局情况类似。在AALL0434研究中，37/1844(2.0%)可评估患者的第一事件为死亡(7:诱导期;30例:缓解期)，而AALL1231研究中50/824例(6.1%)患者第一事件为死亡（12:诱导期;38例:缓解期)。AALL1231研究和AALL0434研究的诱导死亡率分别为1.5%和0.4% (p=0.002)。AALL0434和AALL1231的四年CI缓解死亡率分别为2.1% ±0.4%和3.9% ± 0.7%，P =.008(图4D)。复发的CI相似(AALL0434: 8.4% ± 1.0%，AALL1231: 9.3% 6±0.8%，P =.562，图4C)。在数据补充中提供了关于临床试验的表现特征、毒性和事件的详细比较。 对AALL0434中计划接受CRT的类似患者进行了亚群分析(T-ALL的90.8%;CNS3 T-LL不符合条件)，但不在AALL1231中分析，只有9.5%计划接受CRT (CNS3 T-ALL/T-LL: 5.7%；VHR T-ALL: 4.1%;表3)。排除接受nelarabine (AALL0434)或硼替佐米(AALL1231)的患者，4年的EFS (p=.412)，OS (p=.600)，CNS复发的CI (p=.456)，和总复发CI(p=.836)在两项研究之间没有显著差异(表3)。由于风险分层不同，以及许多AALL0434患者没有进行EOC MRD评估，因此不可能进行纯粹的比较。表3包括按治疗组分类的相似患者(AALL0434中CRT与AALL1231中无CRT)的比较。 AALL1231研究中30%的患者(824例中216例)因医生或患者/家庭原因而被从方案治疗中移除，其中48%(104例)发生在AALL0434 nelarabine其中48%(104)是在AALL0434 nelarabine随机化的结果出来后再被移除的。相比之下，29%(1844例中的527例)的AALL0434患者因医生或患者/父母的选择或参与随机问题的减少而被从方案治疗中移除。回顾性收集了AALL1231研究中退出方案治疗的98.6%(213/216)患者的的数据;37.1%的患者接受了nelarabine治疗(仅有2例患者有T-LL)。相比A组和B组，使用nelarabine没有差异，接受奈拉宾治疗的患者的结果也没有差异(数据补充)。 讨论 尽管在AALL0434中，nelarabine的结果促使试验早期结束，但AALL1231提供了几个重要的发现，这些发现影响儿童和年轻人的T-ALL和T-LL治疗，并有可能改变治疗标准。尽管硼替佐米治疗组T-ALL的总体疗效和预后在统计学上没有显著改善，但即使取消了T-ALL患者的预防性CRT治疗，硼替佐米治疗SR和IR 组T-ALL和T-LL患者的疗效仍很好。此外，硼替佐米可显著改善T-LL患者的EFS和OS。据我们所知，这是首个证明小分子抑制剂对初诊儿童T-LL有OS益处的试验。事实上，以前唯一能改善新诊断T-ALL/T-LL患者生存率的药物是细胞毒性化疗药物，包括嘌呤核苷类似物nelarabine，它能改善T-ALL患者的DFS。 硼替佐米耐受性良好，两组间毒性相当。目前尚不清楚为什么硼替佐米对T-LL更有效。硼替佐米治疗T-LL的好处是减少复发和疾病进展( (CIA和v B组: 16.0%±3.6% 和 6.3% ±2.5%; P=.024)。在T-ALL中，A组和B组的累计复发率分别为9.2%±1.7%和7.9% ± 1.5% (p.264)。生物学上，T-ALL和T-LL通常被认为是同一疾病的一个谱系，这导致了治疗的相似性。一个主要的区别是，T-ALL通过不明确的机制，能够更容易地侵入淋巴管外空间。有可能影响淋巴母细胞与微环境相互作用的遗传或表观遗传改变是由依赖于泛素蛋白酶体途径的蛋白质调控的。正在探索这些差异的研究正在进行中。 尽管AALL0434治疗效果良好，但大约90%的儿童接受了CRT治疗。CRT的潜在益处被大量的远期不良反应所抵消，包括继发癌症、不可逆转的内分泌疾病、神经认知能力下降和神经毒性作用。Pui等的研究表明33，以前的照射与30年后第二肿瘤发生的20.9%累积风险相关，死亡率高于一般人群，失业率增加。AALL1231改良了骨架化疗，免除了除CNS3 T-ALL/T-LL和VHR T-ALL外所有患者的放疗，CNS复发率可接受。在AIEOP-BFMALL 2000试验中，地塞米松对T-ALL的益处已经被证实，该试验将患者随机分配到基于地塞米松和基于泼尼松的诱导组中。尽管地塞米松组治疗相关死亡率增加，但在强的松组，复发率降低，EFS和OS的改善与之相平衡。AALL1231的诱导死亡率与–AIEOP-BFM-ALL 2000相似，证明诱导期间继续使用地塞米松是合理的。死亡缓解率和胰腺炎、血栓形成和感染的发生率高于预期，对骨架化疗的改变，加强了诱导后治疗，包括额外的培门冬酶，地塞米松维持和强化阻断，这些改变不太可能在未来的研究中被证明。A组T-LL患者的预后较AALL0434接受类似治疗的患者以及A组T-ALL患者的预后较差。大多数骨架化疗的改变都是为了防止中枢神经系统复发和免除T-ALL中的CRT的应用。因此，T-LL患者可能不太可能从这些变化中获益。虽然AALL1231研究中T-LL治疗相关死亡率高于AALL0434研究，但差异很小，不能解释对照组的不良结局。基因组分析和最小播散性疾病分析正在进行中，以确定AALL1231是否更多的T-LL患者具有最近被其他组定义的高风险疾病生物学特征。 AALL1231的OS劣于AALL0434研究，EFS没有变化，这是意料之外的。AALL1231比AALL0434的毒性死亡人数更多，且其差异近似于OS的差异。在延长随访前报告结果时，复发对EFS的影响大于OS。相比之下，毒性死亡对EFS和OS的影响相同。与AALL0434相比，AALL1231中EOI MRD阴性率较高，但并未转化为生存率的获益，这证实了MRD在风险评估中的重要性，但并不一定可以替代试验中的EFS/OS。35AALL1231也证实了EOC MRD在风险评估中的重要性。 UKALL-2003试验表明，在T-ALL中使用C-MTX、无HDMTX和无CRT的疗效非常好。结合AALL0434, AALL1231和UKALL-2003的进展，将允许T-ALL/T-LL前期治疗的持续改进，同时在大多数患者中继续免除CRT。从方案治疗中移除并接受奈拉宾治疗的患者的结果与未接受耐拉宾治疗的患者相似。尚不清楚奈拉宾是否在地塞米松加上C-MTX治疗基础能取得与强的松为主的治疗基础上类似的获益。由于奈拉宾能显著降低AALL0434研究中患者的中枢神经系统复发率，因此有必要进一步研究无CRT治疗方案。 在AALL1231中，VHR患者预后不佳。大约10%-15%的患者预期会出现VHR;然而，只有4.1%的患者被分配到VHR组。对少数高度难治性的患者选择强化诱导治疗。BFM HR阻滞包括高剂量阿糖胞苷、依托泊苷、异环磷酰胺和鞘内三联疗法，患者没有其他治疗选择；这些方案在这一人群中无效。这些病人迫切需要一种新的治疗方法。 总之，AALL1231证明硼替佐米在某些t细胞淋巴母细胞疾病患者中是一种活性药物。更重要的是，预防性CRT在大多数T-ALL患者中可以安全有效地免除。将硼替佐米纳入非特指T-LL的标准治疗似乎是有利的。未来的COG T-ALL/ T-LL试验将以AALL0434和AALL1231的阳性结果为基础，在不需要常规CRT的情况下平衡治疗强度，减轻毒性，保持高治愈率。 专家简介 彭慧琳 张敏 中国科学院大学附属肿瘤医院-温州医科大学联合培养硕士研究生 李聪 中国科学院大学附属肿瘤医院淋巴肿瘤内科 主治医师 医学硕士 主要擅长恶性淋巴瘤、浆细胞肿瘤的化学治疗和基础研究 主持和参与省自然科学基金、省医药卫生科技计划项目三项 第一作者身份发表SCI文章20余篇
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